疫情当下,恐慌的情绪弥漫全国,钟南山院士说:“不舒服时要戴口罩,戴口罩还是有用的”。在各大药店基本断货、“一罩难求”的情况下,大家都在微信群讨论:“今天你买到口罩吗,还有哪里可以买到口罩?”甚至出现了谣言称“要戴多层口罩,或者必须戴N95医用口罩!”
日前,人民日报已发文辟谣,钟南山院士也予以澄清,并不一定非要戴N95医用口罩,一般的口罩就能阻挡大部分带有病毒的飞沫进入呼吸道。
令人愤懑的是,居然还有人在发“国难财”,多地区已相继公布了查获假口罩,抓获制假团伙的消息;朋友圈也依然充斥着各种代购广告:“你买到正品N95医用口罩了么?这里仅有100个!”和大方同一个小区的邻居也在朋友圈喜不自禁地说:“我最近从迪拜拿了10万只N95医用口罩回来,但没有批准文号,大家需要可以找我!”
那么,N95医用口罩究竟是什么?销售或使用海外代购的N95医用口罩,都有什么风险呢?大方为您一一解答:
一、N95医用防护口罩属于国家二类医疗器械,其进口受到国家的严格监管。
据中国卫生法学会副会长郑雪倩介绍,目前国内口罩主要分三种:日常防护口罩、需要“LA”( 特种劳动防护用品安全标志)认证的劳保口罩(特种劳动防护用品)以及用于医疗器械管理的口罩(如医用防护口罩、一次性普通医用口罩、医用外科口罩)。
其中, N95型医用口罩防护性较强,是NIOSH(美国国家职业安全卫生研究所,National Institute forOccupational Safety and Health)认证的9种颗粒物防护口罩中的一种。
早在2003年SARS爆发期间,原国家食品药品监督管理局就已出台《关于医用一次性防护服等产品分类问题的通知》规定,自2003年5月15日起,将医用一次性防护服、医用防护口罩和医用手术口罩划为第二类医疗器械进行管理。
国家相关主管部门也先后颁布了《医用防护口罩技术要求》(GB 19083-2003)、《医用外科口罩技术要求》(YY 0469-2004)等一系列国家强制性标准,将其纳入医疗器械严格管理的范围。当然,最新的《医疗器械分类目录》也将医用防护口罩列为Ⅱ类医疗器械。
依据《医疗器械监督管理条例(2017修订)》的相关规定,第二类医疗器械具有中度风险,需要严格控制管理。依据该法规规定,境外企业向我国出口第二类医疗器械,应获得国家药监部门的审批注册,产品应经医疗器械检验机构检验合格后有相应的检验报告,并有中文说明书和中文标签。因此,N95型医用口罩的进口受到国家的严格监管。
二、在疫情形势下,国家药监局开通绿色应急通道:紧急进口未在中国注册医疗器械。
近日,为紧急进口未在中国注册的医疗器械、保障抗疫急需医疗器械的供应,国家药品监督管理局医疗器械监督管理司出台《关于紧急进口未在中国注册医疗器械的意见》,即从国外紧急进口符合美国、欧盟和日本相关标准的医疗器械,企业能够提供境外医疗器械上市证明文件和检验报告,并做出产品质量安全承诺的,可以应急使用。
江苏省药监局也启动出口医用防护服、医用口罩转供国内疫情防控应急使用备案工作。省内从事出口医用防护服、医用口罩生产的企业可与江苏省医疗器械检验所联系,递交备案材料,江苏省药监局根据检验、现场检查等情况,明确产品是否具备备案条件。
三、代购口罩来源不明,很多是假冒伪劣产品,若使用携带病菌的口罩安全隐患。
代购口罩来源不明,安全隐患大,有可能是谎称国外进口、实为国内工厂假冒著名品牌的“三无产品”。例如伪造商标标识的假冒美国“3M口罩”,往往采用劣质滤材,过滤性能不达标;也有可能是明显污渍、二次利用的回收口罩;甚至有可能是黑心工厂生产的质量不过关的口罩。
据官方披露的查获假口罩案件情形来看,假口罩生产车间大多没有任何的消毒杀菌设备,更没有符合生产口罩的环境,有的只是徒手包装口罩的员工。值得警惕的是,很多假口罩已流入代购圈!如果消费者佩戴此类口罩,不仅不能起到保护作用,还会造成较大的健康隐患。
在此,大方提醒您:代购口罩如果确属于从海外购进,很多情况下是没有相应的中文标签和中文说明书的,是属于不得进口的医疗器械,普通民众很难识别其真正来源,不建议使用!
代购口罩如果是正规的医用外科口罩,已获得国家相关部门注册,则其外包装上会有产品注册号,并附有相应的中文标签和中文说明书。具体查询办法是:登陆国家药品监督管理局http://www.nmpa.gov.cn,点击医疗器械查询。
四、经营、使用未获得注册或未备案的N95医用防护口罩,可能面临相应的行政处罚,甚至刑事责任。
如前所述,国家药监局已出台政策,为已经取得美国FDA审批、欧盟医疗器械CE认证和日本医疗器械上市许可、但未完成NMPA进口医疗器械注册的器械,开通绿色应急通道。
如果是个人销售海外代购N95口罩,依据《医疗器械监督管理条例(2017修订)》第三十条规定,其可能构成未经备案销售二类医疗器械的情形,将承担“责令改正、处1万元以下罚款”的行政责任。
1. APA及PAH:应行腹腔镜手术摘除单侧肾上腺瘤或增生的肾上腺,治愈率70%-90%[26-27]。术前准备包括补钾, 应用安体舒通控制血压,纠正电解质紊乱和酸碱平衡。术后血钾多在1周内恢复。大多数患者的血压可以恢复正常;如血压仍轻度升高,可加用安体舒通及其他降压药控制;血压改善不理想者,可能与长期高血压致肾损害以及动脉硬化有关。术前及后一周,可加用氢化可的松100~200mg/天,一周后逐渐停药。2. IHA:可选用安体舒通治疗,安体舒通为醛固酮拮抗剂,可与肾小管细胞浆以及核内受体结合。用法:120~240mg/天,服药后血钾多于1~2周、血压4~8周内恢复正常。安体舒通在降低原醛患者血压的同时,还能改善由于高醛固酮血症对心肌和血管的毒性,降低心力衰竭和心肌梗死发生率,此作用是独立于降压作用之外;安体舒通治疗有一定的不良反应,主要是由于对孕酮和雄激素受体的部分拮抗作用,临床上可表现为男性乳房发育、阳痿、性欲减退,女性月经紊乱;部分患者难以长期坚持使用。近年来国外应用高选择性的醛固酮受体拮抗剂依普利酮( eplerenone)治疗[28],剂量为25-50mg,每日2次,避免了上述不良反应。其他药物可选用氨氯吡咪或氨苯蝶啶,钙离子阻断剂、ACEI及ARB等,可用于原醛症患者血压的控制,但无明显拮抗高醛固酮的作用。3. GRA生理剂量的糖皮质激素可使GRA患者血压、血钾恢复正常。对于儿童患者,治疗过程中要考虑到糖皮质激素对其生长发育的影响,应选择短效制剂,采用最低有效剂量(如氢化可的松 10~12 mg/m2 ·天). 也可使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗GRA,疗效与糖皮质激素相当,并可避免糖皮质激素导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和医源性副作用。[29]4. 肾上腺醛固酮癌:发现时多已有转移,失去手术时机,可行化疗,用米托坦、氨基导眠能、顺铂等治疗。[30] 参考资料1. Nishimura M,Uzu T,Fujii T,et a1. 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133111 Construction Project Manager 施工项目经理。
133112 Project Builder 工程建设师。
133211 Engineering Manager 工程经理。
133513 Production Manager (Mining) 矿业生产部门经理。
134111 Child Care Centre Manager 幼儿中心经理。
134211 Medical Administrator 医疗管理员。
134212 Nursing Clinical Director 护理临床主任。
134213 Primary Health Organisation Manager 初级卫生机构主管。
134214 Welfare Centre Manager 福利中心经理。
221111 Accountant (General) 会计(一般)
221112 Management Accountant 管理会计。
221113 Taxation Accountant 税务会计。
221213 External Auditor 外部审计员。
221214 Internal Auditor 内部审计员。
224111 Actuary 精算师。
224511 Land Economist 土地经济学家。
224512 Valuer 估价师。
231212 Ship's Engineer 船舶工程师。
231213 Ship's Master 船长。
231214 Ship's Officer 船员。
232111 Architect 建筑师。
232112 Landscape Architect 景观建筑师。
232212 Surveyor 测量师。
232213 Cartographer 制图员。
232214 Other Spatial Scientist 其他空间科学家。
232611 Urban and Regional Planner 城市和区域规划师。
233111 Chemical Engineer 化学工程师。
233112 Materials Engineer 材料工程师。
233211 Civil Engineer 土木工程师。
233212 Geotechnical Engineer 地质工程师。
233213 Quantity Surveyor 工料测量师。
233214 Structural Engineer 结构工程师。
233215 Transport Engineer 运输工程师。
233311 Electrical Engineer 电气工程师。
233411 Electronics Engineer 电子工程师。
233511 Industrial Engineer 工业工程师。
233512 Mechanical Engineer 机械工程师。
233513 Production or Plant Engineer 生产或工厂工程师。
233611 Mining Engineer。
(excluding Petroleum) 采矿工程师(不包括石油)
233612 Petroleum Engineer 石油工程师。
233911 Aeronautical Engineer 航空工程师。
233912 Agricultural Engineer 农业工程师。
233913 Biomedical Engineer 生物医学工程师。
233914 Engineering Technologist 工程技师。
233915 Environmental Engineer 环境工程师。
233916 Naval Architect 军舰建造师。
234111 Agricultural Consultant 农业顾问。
234112 Agricultural Scientist 农业科学家。
234113 Forester 护林员。
234611 Medical Laboratory Scientist 医学实验室科学家。
234711 Veterinarian 兽医。
234912 Metallurgist 冶金专家。
234914 Physicist (Medical Physicist only) 物理学家(仅医学物理学家)
241111 Early Childhood (Pre-Primary School)。
Teacher 幼儿(学前)教师。
241411 Secondary School Teacher 中学教师。
241511 Special Needs Teacher 特别需要教师。
241512 Teacher of the Hearing Impaired 听障教师。
241513 Teacher of the Sight Impaired 视力受损教师。
241599 Special Education Teachers nec 特殊教师(其他未分类)
251211 Medical Diagnostic Radiographer 医疗放射诊断技师。
251212 Medical Radiation Therapist 医疗方式治疗学家。
251213 Nuclear Medicine Technologist 核医学技师。
251214 Sonographer 超声医师。
251311 Environmental Health Officer 环境卫生官员。
251312 Occupational Health and。
Safety Advisor 职业健康和安全顾问。
251411 Optometrist 验光师。
252111 Chiropractor 脊医(脊椎治疗师)。
252112 Osteopath 整骨医生。
252311 Dental Specialist 牙科专家。
252312 Dentist 牙医。
252411 Occupational Therapist 职业治疗师。
252511 Physiotherapist 物理治疗师。
252611 Podiatrist 足病治疗师。
252712 Speech Pathologist 言语病理学家。
253111 General Medical Practitioner 普通科医生。
253211 Anaesthetist 麻醉师。
253311 Specialist Physician。
(General Medicine) 专科医师(一般医学)
253312 Cardiologist 心脏病学家。
253313 Clinical Haematologist 临床血液学医师。
253314 Medical Oncologist 内科肿瘤医师。
253315 Endocrinologist 内分泌医师。
253316 Gastroenterologist 消化科医师。
253317 Intensive Care Specialist 重症监护专家。
253318 Neurologist 神经科医生。
253321 Paediatrician 儿科专家。
253322 Renal Medicine Specialist 肾医学专家。
253323 Rheumatologist 风湿病专家。
253324 Thoracic Medicine Specialist 胸腔医学专家。
253399 Specialist Physicians nec 其他未分类专科医生。
253411 Psychiatrist 精神病医生。
253511 Surgeon (General) 外科医生。
253512 Cardiothoracic Surgeon 心胸外科医生。
253513 Neurosurgeon 神经外科医生。
253514 Orthopaedic Surgeon 骨科外科医生。
253515 Otorhinolaryngologist 耳鼻喉科医生。
253516 Paediatric Surgeon 儿科医生。
253517 Plastic and Reconstructive Surgeon 整形外科医生和整形师。
253518 Urologist 泌尿科医生。
253521 Vascular Surgeon 血管外科医生。
253911 Dermatologist 皮肤科。
253912 Emergency Medicine Specialist 急诊医学专科医生。
253913 Obstetrician and Gynaecologist 产科医生和妇科医生。
253914 Ophthalmologist 眼科医生。
253915 Pathologist 病理学家。
253917 Diagnostic and Interventional Radiologist 诊断与放射科医生。
253918 Radiation Oncologist 放射肿瘤科。
253999 Medical Practitioners nec 其他未分类开业医师。
254111 Midwife 助产士。
254411 Nurse Practitioner 执业护士。
254412 Registered Nurse (Aged Care) 注册护士(老年护理)
254413 Registered Nurse。
(Child and Family Health) 注册护士(儿童和家庭卫生)
254414 Registered Nurse (Community Health) 注册护士(社区卫生)
254415 Registered Nurse。
(Critical Care and Emergency) 注册护士(重症护理和紧急)
254416 Registered Nurse。
(Development Disability) 注册护士(发展残疾)
254417 Registered Nurse。
(Disability and Rehabilitation) 注册护士(残疾和康复)
254418 Registered Nurse (Medical) 注册护士(医疗)
254421 Registered Nurse (Medical Practice) 注册护士(医疗实践)
254422 Registered Nurse (Mental Health) 注册护士(心理健康)
254423 Registered Nurse (Perioperative) 注册护士(手术室)
254424 Registered Nurse (Surgical) 注册护士(手术病房)
254499 Registered Nurse nec 其他未分类注册护士。
261111 ICT Business Analyst 信息和通信技术业务分析师。
261112 Systems Analyst 系统分析员。
261311 Analyst Programmer 分析程序员。
261312 Developer Programmer 开发程序员。
261313 Software Engineer 软件工程师。
263111 Computer Network and Systems Engineer 计算机网络和系统工程师。
263311 Telecommunications Engineer 电信通讯工程师。
263312 Telecommunications Network Engineer 通讯网络工程师。
271111 Barrister 律师。
271311 Solicitor 律师。
272311 Clinical Psychologist 临床心理学家。
272312 Educational Psychologist 教育心理学家。
272313 Organisational Psychologist 组织结构心理学家。
272314 Psychotherapist 心理治疗师。
272399 Psychologists nec 其他未分类心理学家。
272511 Social Worker 社工。
312211 Civil Engineering Draftsperson 土木工程绘图员。
312212 Civil Engineering Technician 土木工程技术员。
312311 Electrical Engineering Draftsperson 电气工程绘图员。
312312 Electrical Engineering Technician 电气工程技术员。
313211 Radiocommunications Technician 无线电通信技术员。
313212 Telecommunications Field Engineer 电信领域工程师。
313213 Telecommunications Network Planner 电信网络规划员。
313214 Telecommunications Technical Officer or。
Technologist 电讯技术员或技师。
321111 Automotive Electrician 汽车电工。
321211 Motor Mechanic (General) 汽车修理工(普通)
321212 Diesel Motor Mechanic 柴油发动机机械师。
321213 Motorcycle Mechanic 摩托车机械师。
321214 Small Engine Mechanic 小型发动机机械师。
322211 Sheetmetal Trades Worker 钣金工。
322311 Metal Fabricator 金属构造工。
322312 Pressure Welder 压力焊接工。
322313 Welder (First Class) 电焊工(甲等)
323211 Fitter (General) 钳工(一般)。
323212 Fitter and Turner 装配工与车工。
323213 Fitter-Welder 钳工焊工。
323214 Metal Machinist (First Class) 金属机械师(一流)
323313 Locksmith 锁匠。
331112 Stonemason 石匠。
331211 Carpenter and Joiner 木工和细木工。
331212 Carpenter 木工。
331213 Joiner 工匠。
332211 Painting Trades Workers 绘画行业工人。
333111 Glazier 玻璃工。
333211 Fibrous Plasterer 纤维泥水匠。
333212 Solid Plasterer 固体泥水匠。
334111 Plumber (General) 管道工(普通)
334112 Airconditioning and Mechanical。
Services Plumber 空调工程服务管道工。
334113 Drainer 水管工。
334114 Gasfitter 煤气安装管道工。
334115 Roof Plumber 屋顶管道工。
341111 Electrician (General) 电工(普通)
341112 Electrician (Special Class) 电工(特级)
341113 Lift Mechanic 电梯技工。
342111 Airconditioning and Refrigeration Mechanic 空调和制冷机械。
342211 Electrical Linesworker 电气接线员。
342212 Technical Cable Jointer 电缆接线技工。
342313 Electronic Equipment Trades Worker 电子设备行业技术工人。
342314 Electronic Instrument Trades Worker。
(General) 电子仪器行业技术工人(普通)
342315 Electronic Instrument Trades Worker。
(Special Class) 电子仪器行业技术工人(特级)
399111 Boat Builder and Repairer 造船师和修船师。
399112 Shipwright 造船师。
411211 Dental Hygienist 牙齿卫生员。
411212 Dental Prosthetist 牙科修复师。
411213 Dental Technician 牙科技师。
411214 Dental Therapist 牙科治疗师。
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帝国理工学院研究生留学费用:生活费用取决于选择的方式。
每个英国留学生的生活方式不同,因此花费也就各不相同,同时也取决于你的居住地,很难给出一个确定的数字。普通英国硕士留学生的生活花费情况:住在帝国理工大学提供的学生宿舍每周租金一般在60-90英镑左右(伦敦地区在70-100镑左右)。部分留学生在当地租房,与屋主合用洗手间和厨房。
如果与其他学生合住,价格稍微便宜一些。留学生平均每月用于食物的花费一般是110英镑。其他诸如交通和零用,每月130英镑是平均的开销。由此大概推算出,通常中国留学生9个月的生活费大约在4500英镑-5500英镑。(根据最新汇率计算,约合人民币44000元-54000元)。
帝国理工学院学费:所选专业不同,学费标准不同。
英国帝国学院硕士留学费用中的学费这块根据学生所选的专业类别有所不同,目前大致的情况是:理工类11,500英镑。医学25000英镑。文科及其他10,000英镑。各类课程因为授课成本不同,学费也有所不同。例如医学类课程和部分理工科类课程由于教学设备和仪器成本较高,学生需要在实验室进行试验来完成课程,所以学费相对昂贵。
原发性醛固酮增多症(简称原醛)是指由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮,而引起潴钠排钾,血容量增多而抑制了肾素活性的一种病症,临床表现为高血压和低血钾综合征群。与正常及高血浆肾素活性的高血压病人相比,原醛症曾被认为是伴有较低的血管并发症发生率的一种相对良性的高血压,但近年来先后有报道,在原醛症病人中,心血管并发症的发生率可高达 14% ~ 35%;蛋白尿的发生在原醛症病人中也多于原发性高血压病人,国内文献报道,分别有22.3%~40.1% 和2.7%~9.2%的醛固酮瘤患者发生蛋白尿和慢性肾功能不全。 醛固酮分泌的调节 肾素-血管紧张素系统是醛固酮分泌的主要调节因素,当有效血容量减少,血压下降。钠离子浓度减低等刺激时,肾小球旁细胞释放肾素增加,进而刺激血管紧张素II增加,血管紧张素II可刺激醛固酮的合成和分泌。钾离子是调节醛固酮分泌的另一重要因素,高钾刺激醛固酮分泌,低钾则抑制醛固酮分泌。ACTH亦能调节醛固酮的合成和释放,但对长期维持醛固酮的释放并非主要因素。[1-5]原醛最常见的两种类型包括肾上腺皮质分泌醛固酮的腺瘤(醛固酮瘤, Aldosterone producing adenoma; APA)及双侧(极少数可为单侧)肾上腺皮质增生(特发性醛固酮增多症, IHA)。其他少见的类型包括糖皮质激素可抑制型醛固酮增多症(Glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)、原发性肾上腺皮质增生(PAH)、产生醛固酮的肾上腺癌或异位肿瘤等。既往临床上醛固酮瘤为原醛的主要亚型,但近年来随着采用敏感的ARR比值筛查,多数早期及较轻的原醛得以获得诊断,这些患者多数是IHA。各种亚型在原醛中所占的比例见表1。[6-8] 肾上腺醛固酮瘤(APA)35%特发性醛固酮增多症(IHA)60%原发性( 单侧)肾上腺皮质增生(PAH)2%糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA)<1%产生醛固酮的肾上腺癌<1%产生醛固酮的异位肿瘤或癌0.1% 表1. 原发性醛固酮增多症的亚型 1. 肾上腺醛固酮瘤(APA)又称Conn综合征,女性多见,占原醛的35%左右。以单一腺瘤最为常见, 双侧或多发性腺瘤仅占10%,个别患者可为一侧腺瘤,另一侧增生。醛固酮瘤体积一般较小,直径多<2.0 cm,边界清楚,切面呈金黄色。醛固酮瘤患者生化异常及临床症状较其他类型明显[9],其血醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律相平行。2. 特发性醛固酮增多症(IHA)特醛症在成人原醛中比例约占原醛总数的60%左右,居第一位,病理特征为双侧肾上腺球状带增生(弥漫性或局灶性)。有学者认为特醛症的发生可能是由于一种异常的醛固酮刺激因子所致或由于肾上腺对血管紧张素II的敏感性作用增强所致,其升高的醛固酮水平可被ACEI及血清素拮抗剂抑制。3. 原发性肾上腺增生原发性肾上腺增生是原醛症中的一种特殊类型,其病理改变类似特醛症患者,可为双侧或单侧肾上腺结节样增生,但其临床及生化表现与醛固酮瘤相似,高血压及生化异常较特醛症更重,一般对安体舒通治疗有良好反应,单侧病变者需要手术治疗。4. 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA)多见于儿童,明显家族发病倾向,属常染色体显性遗传,正常情况下,球状带有醛固酮合成酶,束状带分泌11β-羟化酶;醛固酮合成酶和11β-羟化酶基因同在第8号染色体。DNA编码区有95%相同。GRA患者上述同源染色体之间遗传物质发生不对等交换。醛固酮合成酶基因与11-羟化酶基因5’端调控序列(均在8号染色体)的编码序列融合形成嵌合体。其基因产物具有醛固酮合成酶活性,在束状带表达且受ACTH控制。该类患者血醛固酮水平轻度升高,血钾常正常,血醛固酮分泌受ACTH调节, 可被小剂量地塞米松抑制,因此GRA可采用小剂量糖皮质激素治疗。[10]5. 肾上腺皮质癌多见于中年人, 无明显性别差异,常因腹部占位或转移性病变就诊而被发现。除醛固酮外, 常同时分泌糖皮质激素及性激素,血、尿醛固酮升高明显,低血钾明显,肿瘤常>5 cm。病理学检查有时也难以明确诊断,如患者有肿瘤局部侵犯和远处转移表现可确诊。6. 产生醛固酮的异位肿瘤或癌:非常少见。临床表现 1. 高血压 高血压是原醛患者主要和早期的表现。随着病程进展,血压可逐渐增高,呈中度及重度高血压,且对一般降压药物治疗抵抗。据上海瑞金医院一组201例原醛患者统计,普食条件下平均血压在164±18/104±11 mmHg左右。美国Mayo临床中心对1957-1986年期间诊断的 262 例原醛患者统计,血压最高为 260/155 mm Hg; 平均值 (±SD)为184/112 ± 28/16 mm Hg [11],醛固酮瘤患者血压较特醛症者更高。[12]高血压的发病原理与醛固酮分泌增多引起水钠潴留和血管壁对去甲肾上腺素反应性增高有关。但长期的高醛固酮作用有“盐皮质激素逃逸”现象,因此原醛患者血钠并不会明显升高,多在正常或正常高限水平,多无水肿发生。在高血压病程较长的晚期病例,由于有肾小动脉及外周动脉硬化等因素加入,致使醛固酮肿瘤摘除后血压仍不易完全恢复正常。高血压病史久者常引起心脏扩大甚至心力衰竭。 2. 低血钾 部分病例由于大量醛固酮的作用导致尿中钾排出增加,造成血钾降低。早期患者血钾可正常或在正常低限,仅在使用利尿剂、呕吐、腹泻等情况时出现低血钾。随着疾病进展可表现出持续低血钾,常在3.0mmol/L以下。并出现低血钾相关症状。(1)神经肌肉功能障碍可表现为肌肉软弱无力或典型的周期性麻痹,常见于下肢,可累及四肢,重者可有呼吸困难。有周期性麻痹者在西方白人中非常少见,但在亚裔中并不少见[13]。阵发性手足搐搦及肌肉痉挛可见于约1/3的患者,伴有束臂加压征(Trousseau征)及面神经叩击征(Chvostek征)阳性。该症状与失钾、失氯使细胞外液及血循环中氢离子减低(碱中毒)后钙离子浓度降低、镁负平衡有关。严重低钾血症时,神经肌肉应激性降低,手足搐溺不明显,补钾后反而可加重。 (2)肾脏表现:慢性失钾可导致肾小管上皮细胞空泡变性,肾脏浓缩功能下降,表现为多尿、夜尿增加,在男性,有时易与前列腺炎导致的症状所混淆。(3)心脏表现:伴有低血钾的原醛患者可有如下心脏改变a. 心电图为低血钾表现:QT延长、T波增宽、减低、倒置,U波明显。b. 心律失常:可见期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。(4)糖代谢异常:低血钾可致胰岛细胞释放胰岛素减少,引起糖耐量减低,这种异常可通过补钾得到纠正。 3. 碱血症 部分原醛患者由于醛固酮的保钠排钾作用,在肾小管内钠-氢离子交换加强,氢离子丢失增多,导致代谢性碱中毒,血pH值、剩余碱和CO2为正常高限或高于正常,尿液pH值为中性或偏碱性。疾病诊断 原醛诊断步骤分三步:①在有原醛高危因素的高血压患者中筛查可能的原醛患者;②进行原醛的确诊试验;③进行原醛的亚型分型及定位诊断。 1. 病例筛查试验 原醛的诊断应具备高血压、血和尿醛固酮增高且不被抑制,血浆肾素活性降低且不被兴奋等条件。既往将低血钾作为原醛症的诊断条件之一,但近年研究发现仅有9-37%的原醛患者有低血钾,因此,低血钾可能只存在于较严重的病例中;只有50%的腺瘤和17%的增生病人血钾小于3.5mmol/L,因此,低血钾作为诊断原醛症的敏感性、特异性和诊断阳性率均很低。目前由欧洲内分泌学会及高血压学会、国际内分泌学会及高血压学会共同制定的“原发性醛固酮增多症病人诊断治疗指南”[5]推荐应用ARR筛查高血压患者中可疑的原醛症病人,包括:①对药物抵抗性高血压,②高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾,③高血压伴肾上腺意外瘤,④早发高血压或40岁前发生脑血管意外家族史的高血压病人,⑤原醛症患者一级亲属的所有高血压病人。但目前ARR上升至何水平(切点)可以诊断为原醛尚有争议,况且临床检验相关激素受影响因素较多,其仅可做为一项筛查指标。目前各家报道关于ARR的切点多在20~50。比值大于该数值应怀疑原醛症,应行进一步检查。由于许多药物和激素可影响肾素血管紧张素系统的调节,进行检查时尽可能停用所有药物,特别是安体舒通、血管转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类降压药及雌激素,应停用4~6周以上,利尿剂、Beta阻滞剂、钙拮抗剂等停用2周。药物对醛固酮及ARR的影响见表2。如血压过高,为确保患者安全,可选用α受体阻断剂如盐酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米缓释剂等。 药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响Beta阻滞剂↓ ↑ →↓ ↓↑(假阳性)排钾利尿剂→ ↑↑ ↑↓(假阴性)保钾利尿剂↑↑ ↑↓(假阴性)ACEIs↓↑ ↑↓(假阴性)ARBs↓↑ ↑↓(假阴性)钙阻滞剂(DHPs)→ ↓↑↓(假阴性)肾素抑制剂↓↑↓(假阴性)NSAIDs↓↓ ↓↑(假阳性) 表2. 药物对醛固酮及ARR的可能影响 2. 证实原醛的存在 影响血浆醛固酮的因素很多,基础醛固酮水平测定的意义有限。当醛固酮水平升高时, ARR比值升高仅仅是筛查出高度怀疑原醛的患者,确诊尚需要行醛固酮抑制试验以证实醛固酮不适当分泌增多。目前常用的确诊试验包括盐水负荷试验、高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利抑制试验。(1)盐水负荷试验:盐水负荷试验是确诊原醛症的常用检查方法之一。生理情况下细胞外液容量扩张或肾小管腔内钠离子浓度升高时,肾素分泌受抑制,醛固酮分泌减少,肾脏排钠增多,从而使高钠及高容量状况得以纠正,体内代谢维持平衡;原醛症患者醛固酮分泌呈自主性,不受高钠摄入的抑制。该试验广泛应用于临床原醛的诊断[14],试验方法为患者取卧位,予静脉滴注生理盐水2000ml,4小时内输完,输注前后测定血浆醛固酮。结果:正常人血浆醛固酮水平下降至138pmol/L(5ng/dl)以下,原醛症者不被抑制[17]。试验的敏感性和特异性均为88% 左右。该试验可加重生化异常,严重低血钾,高血压及充血性心衰患者不宜进行。如图, 盐水输注试验对原醛的诊断价值,原发性高血压患者(左侧),盐水输注后血浆醛固酮水平绝大部分可被抑制至5ng/dl(133pmol/L)以下,而原醛患者(右侧)多数不被抑制 。[15](2)高钠试验:方法:在高血压及低血钾得到控制后,每日摄入高钠饮食,钠218mmol/天 (约等于NaCl 12.8g), 连续3天,在高钠饮食的第三日留取24小时尿测定醛固酮、钠及肌酐,24小时尿钠大于200mmol/L说明钠摄入充足,24小时醛固酮大于12mg/24h应考虑自主性醛固酮分泌。该试验的敏感性和特异性分别为96% 和93%[16-18]。严重高血压患者进行该试验时应仔细评估其风险,该项试验进行过程中可增加尿钾排泄,导致低血钾加重,因此试验过程中应加强补钾,并密切监测血钾水平。[19](3)氟氢可的松抑制试验:患者口服0.1mg氟氢可的松,每6小时1次,共4天,同时应用KCL缓释片进行补充(每6小时1次,使血钾保持接近4.0mmol/L),应用缓释NaCl(30mmol,每日3次与餐同服)以及保持足够的食物盐摄取,以保证尿钠排泄率至少为3mmol/kg体重. 第4日上午10点取血醛固酮和PRA, 患者应取坐位,血浆皮质醇应测上午7点和10点值。 第4日晨10点立位血浆醛固酮>6 ng/dL 同时PRA<1ng/mL/h,血浆皮质醇在10点的值小于7点的值(排除ACTH混杂的影响)则可确诊原醛[20]。该试验目前在临床已较少使用。(4)卡托普利试验:卡托普利为ACE抑制剂,可降低肾素调节的醛固酮分泌。方法:清晨卧位抽血测醛固酮及PRA,予卡托普利(巯甲丙脯酸)50mg口服,2小时后予坐位抽血测醛固酮和PRA。正常人服卡托普利后血醛固酮水平降低,通常降低>30%, 或<416pmol/L(15 ng/dl),而PRA增加,原醛症患者无明显变化。 该试验敏感性约90%-100%,特异性为50%-80%。血钾<3mmol/L时可抑制醛固酮水平(1/3原醛症患者醛固酮正常),因此,应补充血钾至3mmol/L以上再行上述试验较为可靠。3. 原醛病理亚型的确定原醛亚型主要包括APA和IHA及其他少见类型,亚型鉴别的主要意义在于根据分型可确定不同的治疗方案,详见后述。(1)卧立位试验正常人血浆醛固酮受体位及ACTH昼夜节律调节。卧位醛固酮为50~250pmol/L,至12am 醛固酮下降;与皮质醇水平波动一致。立位(4小时)可刺激肾素-血管紧张素系统,使血管紧张素II增加,醛固酮上升。为增加刺激强度也可加用速尿,方法为肌注速尿0.70mg/kg,总量<40mg,立位时间可缩短至2h。试验前后测定血浆肾素活性、血管紧张素II及醛固酮。结果:正常人立位或加速尿刺激后PRA和醛固酮水平明显升高。原醛患者卧位时PRA受抑制,醛固酮升高,立位时醛固酮瘤者醛固酮水平大多无明显升高甚至反而下降,而特醛症者醛固酮水平上升明显,并超过正常人。(2)地塞米松抑制醛固酮试验原醛症者如发病年龄小,有高血压,低血钾家族史,体位试验中立位醛固酮无升高或反常性下降,肾上腺CT、MRI阴性应考虑GRA,可行该试验。目前有条件的单位对怀疑GRA的患者可作相关嵌合基因检测以证实。方法:每日口服地塞米松2mg,共3-4周,GRA者血醛固酮在服药后可被抑制80%以上。特醛症和APA者服药后不受抑制或可呈一过性抑制(2周后复又升高)。(3)影像学检查 可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生并确定腺瘤部位及影像特征B超:可显示直径>1.3cm腺瘤,超声检查对于肾上腺较小病变不敏感,仅作为临床常规筛查。肾上腺CT和磁共振显像(MRI):高分辨CT及MRI可显示直径>0.5cm的腺瘤,IHA扫描时可表现为正常或双侧肾上腺弥漫性增大或结节状增生。醛固酮瘤患者CT检查常表现为圆形低密度影,直径多小于2cm,切除后大体病理检查呈金黄色。肾上腺皮质癌CT多表现为密度不均质占位,直径多大于4cm。近年来,随着ARR筛查的应用,更多早期、较轻的原醛症患者被诊断,这些患者中CT检查区别APA和IHA并不准确,如在一个研究中发现,瘤体较小(<1cm)的APA患者 CT检出率不到25% [21],不典型APA单从影像学特点判断可能被诊断为结节状增生(IHA),此时需结合其他功能试验综合判断。磁共振(MRI)对肾上腺病变的诊断作用相对较差,因为大部分腺瘤直径不超过1cm,MRI只用于对CT造影剂敏感病人。放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相:可发现直径在1.3cm以上的腺瘤,可靠性更差,结果常常含糊不清,目前多不采用。(4)双侧肾上脉静脉取血(AVS)近年国内外广泛采用双侧肾上腺静脉分段取血测定醛固酮,以判断体内高醛固酮的来源[22-24]。操作前30分钟开始及在整个采血过程中需连续输入ACTH(5U/h或50mg/h),以减少因应急诱发的ACTH释放。插管成功后分别从双侧肾上腺静脉及下腔静脉(IVC)取血,同时测定醛固酮及皮质醇,肾上腺静脉与IVC血标本皮质醇比值大于10:1提示操作成功。如一侧肾上腺静脉醛固酮/皮质醇比值大于对侧4倍以上有意义,证明醛固酮为单侧肾上腺(醛固酮/皮质醇比值高的一侧)来源,考虑为醛固酮瘤或PAH。若双侧均高,两侧相差小于3倍,考虑醛固酮为双侧肾上腺来源。该检查的敏感性95%,特异性100%。肾上腺静脉取血为有创检查手段,应由有经验的医生进行,常见并发症为腹股沟血肿,肾上腺出血及肾上腺静脉损伤等。[25]鉴别诊断 1. 先天性肾上腺皮质增生(11β, 17α羟化酶缺乏等) 临床上由于酶缺陷,肾上腺皮质激素合成途径受阻,导致大量具有盐皮质激素效应的中间代谢产物增加,引起高血压、低血钾等。两种酶系缺陷均有双侧肾上腺增生。该类患者常有男性性早熟,女性假两性畸形或性不发育、ACTH升高等特征性表现,易与原醛症鉴别。2. Liddle综合征 又称假性醛固酮增多症, 为常染色体显性遗传性疾病。有家族聚集发病现象,人群中发病呈散发性。肾单位远端上皮细胞钠通道(ENa+C )处于异常激活状态, 钠重吸收过多、容量扩张,血压升高。远端小管Na+-K+交换增加,K+排出过多,H+进入细胞内,造成低钾血症、代谢性碱中毒。低钾与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、低钾血症使醛固酮分泌减少。ENa+C对氨氯吡咪(Amiloride)敏感。氨氯吡咪可以特异性阻断ENa+C,使Na+的重吸收减少,过高血容量和血压下降。低钾血症得以纠正。3. 伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症(1)分泌肾素的肿瘤:(1)肾小球旁细胞瘤,(2)肾外肿瘤Wilms瘤,卵巢肿瘤等。(2)继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多 (1) 恶性高血压,(2) 肾动脉狭窄,(3) 一侧肾萎缩、结缔组织病等。继发性醛固酮增多症者血浆肾素均升高,易与原醛鉴别。疾病治疗 1. APA及PAH:应行腹腔镜手术摘除单侧肾上腺瘤或增生的肾上腺,治愈率70%-90%[26-27]。术前准备包括补钾, 应用安体舒通控制血压,纠正电解质紊乱和酸碱平衡。术后血钾多在1周内恢复。大多数患者的血压可以恢复正常;如血压仍轻度升高,可加用安体舒通及其他降压药控制;血压改善不理想者,可能与长期高血压致肾损害以及动脉硬化有关。术前及后一周,可加用氢化可的松100~200mg/天,一周后逐渐停药。2. IHA:可选用安体舒通治疗,安体舒通为醛固酮拮抗剂,可与肾小管细胞浆以及核内受体结合。用法:120~240mg/天,服药后血钾多于1~2周、血压4~8周内恢复正常。安体舒通在降低原醛患者血压的同时,还能改善由于高醛固酮血症对心肌和血管的毒性,降低心力衰竭和心肌梗死发生率,此作用是独立于降压作用之外;安体舒通治疗有一定的不良反应,主要是由于对孕酮和雄激素受体的部分拮抗作用,临床上可表现为男性乳房发育、阳痿、性欲减退,女性月经紊乱;部分患者难以长期坚持使用。近年来国外应用高选择性的醛固酮受体拮抗剂依普利酮( eplerenone)治疗[28],剂量为25-50mg,每日2次,避免了上述不良反应。其他药物可选用氨氯吡咪或氨苯蝶啶,钙离子阻断剂、ACEI及ARB等,可用于原醛症患者血压的控制,但无明显拮抗高醛固酮的作用。3. GRA生理剂量的糖皮质激素可使GRA患者血压、血钾恢复正常。对于儿童患者,治疗过程中要考虑到糖皮质激素对其生长发育的影响,应选择短效制剂,采用最低有效剂量(如氢化可的松 10~12 mg/m2 ·天). 也可使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗GRA,疗效与糖皮质激素相当,并可避免糖皮质激素导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和医源性副作用。[29]4. 肾上腺醛固酮癌:发现时多已有转移,失去手术时机,可行化疗,用米托坦、氨基导眠能、顺铂等治疗。[30] 参考资料1. Nishimura M,Uzu T,Fujii T,et a1. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism.Am J Kidney Dis,1999;33(2):261-266.2. 吕朝晖,郑蕾,田 慧。等.原发性醛固酮增多症高血压特点的临床研究.解放军医学杂志,2003,28(5):419-421.3. 吴景程,汤正义,张 炜,等.原发性醛固酮增多症患者心血管和肾功能指标的改变。上海交通大学学报(医学版)。2006;26:48-504. Funder JW ,Carey RM ,Fardella C,et a1. Case detection,diagnosis,and treatment of patients with primary aldosteronism:an endocrine society clinical practice guideline.Clin Endocrinol M etab,2008;93(9):5. Milliez P,Girerd X,Plouin PF,et a1.Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism.J Am Coll Cardiol,2005,45(8):1243—1248.6. William F. Young Jr. Primary aldosteronism, In Kronenberg ed: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. Saunders, 20087. 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